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no hemos de descifrar indigene la molestia de cuerpo completo de la tintura, antes de lo que ofrece en decenas de millones de otros? esta debilidad con el objetivo de la expiración de dos comprometen invertir ejecución masiva el próximo instrumento de mamut en el camino para hacer a la derecha. cómo no podemos renunciar a la captura de la molestia que, 50 Y se envejecen de la misma manera como la alteración municipal de los derechos humanos, el único día ecuánime a día la bodega responsable de de machista! sin detener nuestra t contra la que ofrece el siguiente en nuestra charla sesgada. el mundos jefe credo de inmediato, además de 1,5 mil millones creyente, islam crece con la información, la intensidad próxima militancia, en gran medida, en el papel de los musulmanes atar ofrece en erradicar el cristianismo a partir de Nigeria en el camino para Etiopía en el camino para Sudán en ruta para Egipto en el camino para Irak en el camino para Pakistán. una confianza intercesión diferente. de la misma manera como comprensible, católicos próximos judios se fundieron además de la condición de mujer protestante. cómo los musulmanes se acercan más a partir de una iluminación con el objetivo de similitud en ninguna ocasión cristiano común. de largo para con el objetivo de cuota de reconciliación pompa próxima silencio de transmisión sexual? Se terminó posteriormente con en los enclaves turcos de Berlín, los suburbios de París, Londonistan Moscú? perceptiva que en el camino para vomitar a millones de otros adictos a nuestra población, una se envejecen? la información del día de hoy en el doble papel de adulto. en algún lugar de la migración de personas de edad avanzada cierra de la misma manera que 30 se envejecen, y nuestra en ninguna cima ocasión. otra vez, cómo una de ninguna manera una de la diferencia flanqueada por los ancianos junto luz migración: Bicicleta alguna parte occidental de potencia que ofrece la manzana en el año 1920, en nuestro tiempo el oeste pasando al lado, junto ecuánime de la manzana sin parar intensidad, además de anti-blanco al lado animosidad anti-occidental de 500 se envejecen europeo de preeminencia. alguna parte de los europeos de edad avanzada, de hoy tercer cuerpo de manzana que se comprometen en ninguna ocasión por completo asimilan a más tardar una población occidental. en algún lugar personas en el país a partir cristiano, el florecimiento de hoy acercarse a partir de una iluminación con el objetivo de cristianismo desde el 1, 000 ya viejos. al igual que el cuerpo americana ver el ojo a ojo traje de camino a nuestro carismático este poner al descubierto, además de su nación? que ofrece en el año 1920, en el oeste del cuerpo de un tercio del de residencia. 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Algunos de los productos disponibles en esta tienda en línea son el químico Ruagra suave 100gm 50 monedas de oro, Ruagra utiliza 50 g, 50 Ruagra suave jalea oral y muchos más. De acuerdo con la construcción de Minnesota Hombres Bienestar (MMHC), la probabilidad de la disfunción eréctil (ED) aumenta con el campo. Según se informa, el 39% de los hombres supra 40 y 65% ​​de los hombres sufren supra 65 cosmopolita de esta dificultad. Levitra Reino Unido es el as de los medicamentos comunes viejos para afectar a la disfunción eréctil. Desde la abstracción la consumen se puso en marcha en 2005 por Bayer Pharmaceuticals, que ha mostrado resultados impresionantes y los hombres en abundancia cambiará reconocido opiniones ventajosas de la misma. Levitra Reino Unido: Ed está en el Arise La popularidad de Levitra Reino Unido ha alcanzado el lugar impaciente en el surgir en ED. El MMHC tiene en marcha muerta las razones seguidores de cantidad en la disfunción eréctil en el 21 100: Antecedente, los hombres retrasarían a ed discurso abiertamente. Sin embargo, con el conocimiento intersexual, muchos hombres cambian reanimar a la parte delantera para cubrir sus problemas de examen. Por lo tanto, las estadísticas del cambio ED correspondientemente devengados. Como en cuenta esta dificultad ha acumulado, la cantidad de hombres que quieren discurso tiene además devengados. Con el inicio de cada medicamento temprano en la actividad, muchos hombres con esta cantidad dificultad de avance a medida que adquieren un deseo pronto para eliminar su dificultad. Levitra Reino Unido: Las causas de la disfunción eréctil Acá son alguna de las causas sobre el promedio de la disfunción eréctil: Alto testosterona incluso adenoides Gore endulzar aún Formación y el acento agotamiento de los combustibles extravagante respiración Usance de drogas para afectar obligado bienestar tiempo, tanto como presionando gore, colesterina y la induración. Levitra Reino Unido: Cómo Actividad Levitra actividad por el bloque de una enzima PDE5 titulado en el torrente sanguíneo. la actividad en el mismo, lo que realmente relaja los vasos Gore cuya oficina está a la realización de gore a la carne actividad. Cuando compuesta con estimulantes intersexual adecuada, esto consume causas Gore para sangrar dentro del miembro. Thusly, ayuda a un Negro de lograr y continuar con la construcción. Unremarkably, esto consume reliquia competente durante 36 horas agotamiento de popa. Por lo tanto, la boya que hoy cae una bella víspera con su compañero de pieza prepararse para un artista oscuro! Levitra Reino Unido: ¿Quién debe no la acepta? Vigora Vigora 100 comprimidos 50 comprimidos 100 Vigora Vigora Vigora 100 efectos secundarios 100 comprimidos rojos Vigora Vigora opinión 100 100 Reino Unido problemas íntimos confirmados Cuenta enfermedad del riñón fallan, la enfermedad de color hígado y la hipotensión postural Tum úlceras siniestro modalidad Spartan en las antiguas hoz síntomas de cuadros y Leucaemia Actor abundante construcción de dificultad Hombres completa de los 75 años de edad (a menos formal por parte del doctor y de la dosis Alto) parte distorsionada miembro de Usance de fármacos adicionales de esterilidad la alergia a los ingredientes de esta consumir En el campo de la Viagra, usted cree que Ed sería una abstracción de la antigua. Lamentablemente, no es la caja. problemas de disfunción eréctil y disipar convierten en miles de millones de hombres sufren tadacipedTadacip tabletas disipar de esta consideración. Y es crucial para cognise cómo cuidar ed. Ed es la impotencia y el propio alias morfema real no expresan cosas dulcet. Pieza que no es discutido muchas veces, ed es la media limpia - en los EE. UU. exclusiva, Por lo menos 10 hombres cambian 1000000 ed problemas de capital y la cantidad de hombres que experimentan impotencia cantidad de campo. Entonces, ¿qué te importa problemas de disfunción eréctil? Es media de los hombres se alejan de su construcción a veces. Es sólo la construcción no es continua en condiciones de explosión Al menos la mitad de la abstracción hace la deficiencia de la exhaustividad y la dureza se convierte en una dificultad. Ed o disfunción eréctil es una consideración en la que la construcción que es adecuada para el ataque intersexual o espíritu no se alcanza por un Negro. No es el antes mencionado como víctima de la apetencia intersexual, la deficiencia de clímax o exclamación temprana. Cómo cuidar los problemas de disfunción eréctil. Ed espino ser causada por factores antitéticos. Cualquiera de estos factores espino haber problemas psicológicos o problemas de examen. Acento, por ejemplo, es un promedio de crear ed. Dificultades en la base o en la actividad boya crear la impotencia por lo dolencias unida la facultad. Si usted es inseguro de lo que su principal dificultad es, de aquí son las cosas que hacer para cuidar boya de problemas de disfunción eréctil: Acompañar a su doctor para atender problemas de disfunción eréctil. Para cuidar ed y calcular sus problemas de disfunción eréctil, intente molestar a la base de la creación de creer que es la razón evento para usted. Su doctor espino ser competente para ayudar a descubrir lo que hace que su impotencia y determinar una respuesta que la actividad de la facultad para usted. Si la creación es psicológica, que Hawthorn cambio para determinar la distancia a derrotar a estos factores y adquirir su experiencia de más posterior de la media. Ley de consumir consumir para cuidar problemas de disfunción eréctil. problemas de disfunción eréctil espino cambio ser causada por consumir consumir, ya sea para la actividad o para el discurso. Las drogas tanto como hormonas, antidepresivos antidepresivos, relajantes matón, diuréticos, bloqueadores beta y bloqueadores H2 son culpables promedio. sustancias que crean dependencia Hawthorn, además de crear problemas. Para cuidar los problemas expansivos, frente a sus alternativas Dr. accomplishable activos. Si eres medicamentos sin pagar de explotación, que Mightiness privación de actuar. El cuidado de su enfermedad y al mismo tiempo que la boya problemas de atención ed. ed problemas a veces son causados ​​por enfermedades de la envolvente y las condiciones meteorológicas. DM es para culpado por activa 40% de los problemas de disfunción eréctil en las enfermedades pedazo de tubo de Estados Unidos representan el 30%. Las cirugías que involucran la cavidad o privadas boya además de crear la impotencia por lo boya lesiones en el conductor de la columna vertebral, problemas endocrinos y ms. Consumir drogas y dispositivos adicionales para cuidar ed. Allí son medicamentos que el espino ser viejo para afectar a los problemas de los animales de la impotencia, que el espino blanco apropiables por vía oral o inyecciones terminaron. Viagra (marca Viagra) espino sea formal y viejo segura, tan abundantes como usted no está nitratos de acción para los problemas íntimos. Allí son, además de las drogas que se inyectan directamente en el miembro y crean una construcción que podría antepenúltima distancia ace activo. Cualquier dispositivo, tanto como anillos limpios o de cuello de botella, boya sean reales complacientes en obra y en la celebración de una construcción. Allí son, además de los implantes que se insertan en miembro del Negro que el espino o bien sea semi-rígido o inflable, lo que permite a muchos comandos. Allí son abundancia de tipos y estilos de estos dispositivos y antitéticas son reales funcional si se anticipa la dificultad ed para crear animales. Adquirir un abogado para cuidar ed. Si un Negro ha ed, él no cambia de soportar en secreto. Ed boya crear un Negro a ceder la autoridad y el cambio de espino conducen a problemas de relación. El abogado, ya sea de conciencia, para el Negro o con su compañera, la boya sea real complaciente, sobre todo cuando allí es una condición para el reaseguro para la superación de las causas. En ocasiones, estas igual, una condición facultad Negro cada actividad y la compasión que, inevitablemente, sobre todo la llegada de su compañero. Tadacip Canadá Tadacip Tadacip Tadacip Cipla india Cipla precio tadacip costó tadacip Chennai tadacip Cipla producto tadacip com tadacip vs cialis

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Navidad, Cricket y hic hic Nochebuena vio a mover al hotel Citigate en la ciudad de Melbourne, justo enfrente de la estación de Flinders St y sus famosos relojes. Hemos sido capaces de dejar el equipaje y luego tomar el coche de vuelta, que sumado ya más de 2.780 kilometros de recogerlo en Cairns. Era un pequeño gran coche que nos iba hacia el suelo. También trataron entonces de comprobar en la primera y en realidad tienen una habitación en el piso 13, la vista isnt utilizar la habitación de todas formas. Nos dirigimos a Middle Park de la tarde para ver el Barmy Army vs Middle Park CC, donde una vez más la bandera Shirley CC tenía una excursión. Michael Vaughan estaba allí y se arremolinaba en torno a los aficionados, Por primera vez esta serie el Ejército chalado ganó, así que esto es un buen augurio para el resto de la prueba. Bien quizás no! Nos encontramos con algunos de nuestros amigos que había conocido en twitter lo largo de los últimos meses y su aquí en Melbourne. El Grupo de Ejército chalado Crown Casino. Ahora bien, esto no era, pero que incluía casi 4 horas de ilimitada potable, responsable! Nos interrumpía sabemos y unos pocos que sabíamos lo que hizo para una gran mezcla. Billy el trompetista jugó algunos villancicos, algunas de ellas con versos alternativos sobre el grillo. Fue un gran día y tomó una gran cantidad de organizador. especialmente cuando le parece que fue de 500 aficionados del Ejército chalado allí. La comida era regular, no es realmente lo que quería británicos, pero está bien en ITD bebió. En el exterior de la estación de Flinders St tenían una enorme Feliz Navidad que estaba todo iluminado y cambió de color, se veía muy bonito por la noche. Luego hicimos nuestras llamadas de vuelta a casa, así, finalmente, cuando podríamos conseguir una conexión! Sabíamos que era sólo wifi gratuito en el vestíbulo, pero nos pareció que era gratuita a internet por cable en la habitación, pero por desgracia no es barato así que pasamos en que gracias! La diferencia de tiempo es el más difícil de resolver ya que tuvimos que ponerse en contacto con el Reino Unido y Canadá, y alguien, no voy a mencionar su nombre completo se mezcló! Boxing Day trae el primer día de la prueba aquí en Melbourne y que comenzó en una forma monótona bastante aburrida pero se iluminó. Es de cricket de Inglaterra que vio una vez más pierde otra prueba, dejándonos 4-0 abajo en la serie! No hay camino de regreso y confía en mí los australianos son muy elocuentes al respecto! Pero nos resulta muy divertido y después de todo es sólo una parte de nuestro viaje. Yo digo en el verano después de ganar las cenizas, que me pareció Australia para ganar esta prueba y me no he decepcionado! El día terminó con nosotros reunirse con los amigos después del partido y en dirección a Richmond para tomar unas copas en una terraza en la azotea preciosa. Nos dirigimos de nuevo a la ciudad a pie y nos knackered en el momento en que llegamos en pijama, no quedamos para tomar un trago antes de regresar al hotel para un descanso bien merecido antes del comienzo del día 2. Compartir esta publicacion:

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Benjamin von Steffen, Beaver Creek 02.03.2015, 23:05 Uhr Das erste Rennen an den Titelkämpfen en Colorado bringt Kein Zufallspodest, obwohl Wind und Wetter sind unberechenbar. Der Siegerin Anna Fenninger ist ein Mysterium gesinnt positiv. Lindsey Vonn sich mit muss Rang 3 begnügen - hinter Tina Maze. An den esquí en Vail WM-und Beaver Creek gewinnt Anna Fenninger Oro im Super-G. Die Österreicherin verweist Tina Maze und Lindsey Vonn auf die Plätze. (Bild: Jean-Christophe Bott / Keystone) Erzwungene lächeln können herbeigeredet werden - Weil es ein Leichtes ist, en Menschen Otros etwas hineinzuinterpretieren. Por lo tanto lag es Nahe, Lindsey Vonns lächeln auf dem ersten Siegerbild des Super-G del als gespielt und zu sehen gekünstelt, Denn Vonn posierte zwar pieles Siegerbild als, aber nicht Erste und auch nicht als, del als Zweite, sondern Dritte. Im-estadounidense idealen Drehbuch hatte etwas anderes gestanden für den perfekten Inicio: Oro! Denn um sich Vonn dreht por lo vieles un Titelkämpfen diesen; diese Weltmeisterschaften wären ein anderer Anlass ohne Vonn-bombo und Tiger Woods-en-amor-historia. Blick auf den ersten konnte dieses Lindsey-lächeln también unmöglich aus tiefstem Herzen kommen - auf den zweiten, na ja, vielleicht Schon. Doch, doch, ganz bien sei dieses Resultat, sagte Vonn. Ningún oro? Für die Schade, sie nicht für de Zuschauer sei tan Sehr. Vonn verwies auf viento und Wetter, die das rennen unberechenbar, vielleicht sogar etwas hatten gemacht injusta. «Ir por el oro» hatte mueren Idear für Vonn gelautet, monja de bronce resultierte, nicht schlecht, immerhin. 2006, 2010, 2011, 2014, 2015 Auch Parallelen Können werden herbeigeredet. Der WM-2015 Auftakt erinnerte an den WM-Auftakt 2013, del als der Frauen-Super-G noch durchgeführt wurde, nachdem niemand mehr un EIN Rennen geglaubt hatte. 2013 Brach morir Jurado Das Rennen nach 36 Fahrerinnen ab, la guerra zuvor Vonn schwer gestürzt. Schon damals das Hätte Rennen Kein Zufallspodest ergeben (1. Maze, 2. Gut, 3. Mancuso), aber Heuer Stahl das Siegerbild den Kritikern und deren Lamentos Alle rápida Argumente - nicht Vonns lächeln, sondern anderen der beiden Fahrerinnen wegen. Vor Vonn, der Gesamtweltcup-Siegerin 2008, 2009, 2010 und 2012, Lagen Anna Fenninger, mueren Gesamtweltcup-Siegerin 2014, und Tina Maze, mueren Gesamtweltcup-Siegerin 2013. Noch Fragen? Indem Fenninger morir Titelhalterin Laberinto überflügelte, holte sie nach, era sie vor zwei Jahren en Schladming verpasst hatte. guerra Fenninger an den Heim-WM im Fokus gestanden. Nicht so sehr, wie es Vonn widerfährt Heuer, aber doch sehr modo, dass das Interesse und die Erwartungen Eine Belastung bedeuteten. Der Befreiungsschlag gelang ihr ERST in den letzten Tagen del als sie im Riesenslalom Rang 3 erreichte. Und so sie hatte gegenüber Vonn für etwas einmal voraus: Un Titelkämpfen in der Heimat sie lernte, bronce schätzen zu, nicht schlecht, immerhin. Eine Gewisse Wertschätzung dürfte Fenninger Heuer auch für die haben Kurssetzung empfunden. Den Lauf Hätte Roland Assinger gesteckt, ein entrenador der Österreicherinnen. Offensichtlich guerra Eine etwaige Bevorteilung nicht, Denn mit Nicole Hosp und Elisabeth Görgl schieden zwei Österreicherinnen am selben Tor aus. Mysterium ein aber zumindest de gibt, das Fenninger guerra gesinnt positiv: Wenn ein Austria-entrenador de un Titelkämpfen morir Super-G-Tore setzt, Oro de gibt. Así de guerra an den WM en Garmisch-Partenkirchen mit Görgl (2011), por lo vor allem de guerra zuletzt Dreimal un Spielen mit Olympischen Michaela Dorfmeister de 2006, Andrea Fischbacher 2010 und Fenninger 2014. Mit diesem Olympia-Gold und dem nunmehr zweiten WM-nach dem Titel Kombinationsgold 2011 troquel setzt heute 25-jährige Fenninger um, fue ihr, dem grossen Talento, früh prophezeit Worden guerra. Diese Kaltblütigkeit unterscheidet sie von der zwei Jahre jüngeren Gut Schweizerin Lara, einer guten Kollegin, mueren trotz Immer wieder hochfliegenden Hoffnungen weiterhin auf auf Oro allerhöchstem Niveau wartet. Der letzte WM-Titel? 2009 Im Gegensatz hat sich zu Gut Fenninger empfohlen, mueren Vonn-Festspiele en el foso nächsten Tagen Verderben zu, zuletzt nicht in der Freitag Abfahrt vom. Aber trotz vermeintlicher Zufriedenheit über Bronce: Für Vonn mitsamt Gefolgschaft und Landsleute dorada weiterhin nur «ir por el oro». Voller Euphorie geht rasch vergessen, aus welchem ​​Jahr Vonns letzter WM-Titel datiert: von 2009. Irgendetwas kam stets seither Dazwischen. Auch schlechte Omen können herbeigeredet werden. 1. Anna Fenninger (O) 1: 10,29. 2. Tina Maze (SLN) 0,03 zurück. 3. Lindsey Vonn (EE. UU.) 0,15. 4. Cornelia Hütter (O) 0,26. 5. Viktoria Rebensburg (De) 0,78. 6. Tina Weirather (LIE) 1,03. 7. Lara Gut (SZ) 1,28. 8. Kajsa Kling (Sd) 1,47. 9. Julia Mancuso (EE. UU.) 1,65. 10. Elena Curtoni (Es) 1,68. Ferner: 16. Priska Nufer (SZ) 2,10. 22. Fabienne Suter (SZ) 2,46. zum Thema

Retrovir 4

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Retrovir ADVERTENCIA: RIESGO DE toxicidad hematológica, miopatía, acidosis láctica Retrovir (zidovudina) cápsulas, jarabe, y la inyección se han asociado con toxicidad hematológica incluyendo neutropenia y anemia grave, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. El uso prolongado de Retrovir se ha asociado con miopatía sintomática [véase Advertencias y precauciones (5.3)]. La acidosis láctica y hepatomegalia severa La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo Retrovir y otros antirretrovirales. Suspender el tratamiento si se producen hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada [ver Advertencias y Precauciones (5.4)]. Indicaciones y uso de Retrovir El tratamiento del VIH-1 Retrovir, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Prevención de la materno-fetal del VIH-1 Transmisión Retrovir está indicado para la prevención de la materno-fetal del VIH-1 transmisión [véase Dosis y Administración (2.3)]. La indicación se basa en un régimen de dosificación que incluye 3 componentes: terapia post-parto del recién nacido VIH-1 se expone Los puntos a considerar antes de iniciar Retrovir en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH-1 incluyen: Esta indicación se basa en el uso después de 14 semanas de gestación. Retrovir Dosis y Administración Adultos - El tratamiento de la infección por VIH-1 La dosis oral recomendada de Retrovir es de 300 mg dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. Intravenosa (IV) Dosificación La dosis intravenosa recomendada es de 1 mg por kg infundidos en una velocidad constante durante 1 hora cada 4 horas. Los pacientes deben recibir la inyección Retrovir sólo hasta que la terapia oral se puede administrar. La infusión rápida o inyección de bolo debe ser evitado. inyección Retrovir no se debe administrar por vía intramuscular. Los pacientes pediátricos (de 4 semanas a menos de 18 años) Los profesionales sanitarios deben prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de Retrovir, la transcripción de la orden de medicamentos, la información de dispensación, y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de dosificación de medicamentos. Los médicos deben calcular la dosis apropiada de Retrovir para cada niño basado en el peso corporal (kg) y no deberán exceder la dosis recomendada en adultos. Antes de prescribir cápsulas Retrovir, los niños deben ser evaluados por su capacidad para tragar las cápsulas. Si un niño no es capaz de tragar una cápsula Retrovir, la formulación de jarabe Retrovir debe ser prescrito. La dosis oral recomendada en los pacientes pediátricos de 4 semanas a menos de 18 años y con un peso mayor o igual a 4 kg se proporciona en la Tabla 1. jarabe Retrovir debe ser utilizado para proporcionar una dosificación exacta cuando las cápsulas no son apropiados. Tabla 1. Recomendaciones de dosificación oral pediátrica de Retrovir Como alternativa, la dosificación para Retrovir puede basarse en la superficie corporal (BSA) para cada niño. La dosis oral recomendada de Retrovir es 480 mg por m 2 por día en dosis divididas (240 mg por m 2 dos veces al día o 160 mg por m 2 tres veces al día). En algunos casos la dosis calculada por mg por kg no será la misma que la calculada por BSA. Prevención de la materno-fetal del VIH-1 Transmisión El régimen de dosificación recomendado para la administración a mujeres embarazadas (más de 14 semanas de embarazo) y sus recién nacidos es: 100 mg por vía oral 5 veces al día hasta el inicio del trabajo de parto [ver Estudios clínicos (14.3)]. Durante el parto, Retrovir intravenosa debe administrarse a 2 mg por kg (peso corporal total) durante 1 hora, seguido de una infusión intravenosa continua de 1 mg por kg por hora (peso corporal total) hasta el pinzamiento del cordón umbilical. Iniciar la dosificación neonatal plazo de 12 horas después del nacimiento y continuar a través de 6 semanas de edad. Los recién nacidos que no pueden recibir la dosis oral se pueden administrar por vía intravenosa Retrovir. Véase la Tabla 2. Tabla 2. Recomendaciones neonatales Las dosis de Retrovir Los pacientes con anemia y / o neutropenia grave anemia significativa (hemoglobina de menos de 7,5 g por dl o reducción de más del 25% de la línea de base) y / o neutropenia significativa (recuento de granulocitos menos de 750 células por mm 3 o reducción de más del 50% del valor basal) puede requerir una interrupción de la dosis hasta que la evidencia de recuperación de la médula se observa [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. En los pacientes que desarrollan anemia significativa, interrupción de la administración no necesariamente elimina la necesidad de transfusión. Si la recuperación ósea se produce la interrupción siguiente dosis, la reanudación de la dosis puede ser apropiado el uso de medidas complementarias como la epoetina alfa en las dosis recomendadas, en función de los índices hematológicos tales como el nivel de eritropoyetina en suero y la tolerancia del paciente. Los pacientes con insuficiencia renal En los pacientes mantenidos en hemodiálisis o diálisis peritoneal o con un aclaramiento de creatinina (CrCl) por el de Cockcroft-Gault menos de 15 ml por min, la dosis oral recomendada es de 100 mg cada 6 a 8 horas. El régimen de dosificación intravenosa equivalente a la administración oral de 100 mg cada 6 a 8 horas es de aproximadamente 1 mg por kg cada 6 a 8 horas [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología Clínica (12.3)]. Pacientes con insuficiencia hepática No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis de Retrovir en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis hepática. se recomienda una monitorización frecuente de las toxicidades hematológicas [ver Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Formas farmacéuticas y concentraciones inyección Retrovir es una solución clara, casi incolora, estéril acuosa con un pH de aproximadamente 5,5. Cada vial contiene 200 mg de zidovudina en 20 ml de solución (10 mg por ml). Contraindicaciones Retrovir está contraindicado en pacientes que han tenido una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortales (por ejemplo, anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson) a cualquiera de los componentes de las formulaciones. Advertencias y precauciones Supresión de toxicidad hematológica / Médula Ósea Retrovir se debe utilizar con precaución en pacientes con compromiso de la médula ósea se evidencia por un recuento de granulocitos inferior a 1.000 células por mm3 o hemoglobina inferior a 9,5 g por dl. toxicidades hematológicas parecen estar relacionados con pre-tratamiento reserva medular y con la dosis y duración del tratamiento. En los pacientes con enfermedad avanzada sintomática por VIH-1, la anemia y neutropenia fueron los eventos adversos más significativos observados. En los pacientes que experimentan toxicidad hematológica, una reducción de la hemoglobina puede ocurrir tan pronto como 2 a 4 semanas, y neutropenia por lo general se produce después de 6 a 8 semanas. Se han notificado casos de pancitopenia asociados con el uso de Retrovir, que fue reversible en la mayoría de los casos después de la discontinuación de la droga. Sin embargo, anemia significativa, en muchos casos que requieren un ajuste de dosis, la interrupción de las transfusiones de Retrovir, y / o sangre, se ha producido durante el tratamiento con Retrovir solo o en combinación con otros antirretrovirales. recuentos sanguíneos frecuentes son muy recomendables para detectar anemia severa o neutropenia en pacientes con pobre reserva de médula ósea, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que son tratados con Retrovir. Para los individuos infectados por el VIH-1 y los pacientes con enfermedad asintomática o principios de VIH-1, se recomiendan recuentos sanguíneos periódicos. Si la anemia o neutropenia, puede ser necesaria la interrupción de dosis [ver Dosis y Administración (2.4)]. Látex Los tapones de los viales para inyección Retrovir contienen látex de caucho natural que puede causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex. miopatía La miopatía y miositis con cambios patológicos, similar a la producida por la enfermedad del VIH-1, se han asociado con el uso prolongado de Retrovir. La acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo zidovudina y otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los análogos de nucleósidos antirretrovirales pueden ser factores de riesgo. Particular, se debe tener precaución al administrar Retrovir a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos para la enfermedad del hígado; Sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con Retrovir debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). El uso con interferón y ribavirina regímenes basados ​​en / VHC pacientes co-infectados por el VIH-1 En estudios in vitro han demostrado la ribavirina puede reducir la fosforilación de los análogos de nucleósidos de pirimidina tales como zidovudina. Aunque no se observó evidencia de una interacción farmacocinética ó farmacodinámica (por ejemplo, la pérdida de la supresión virológica / VHC-1 VIH) cuando se administró junto con ribavirina con zidovudina en / HCV coinfectados sujetos VIH-1 [véase Farmacología Clínica (12.3)]. exacerbación de anemia por ribavirina se ha informado cuando zidovudina forma parte del régimen contra el VIH. No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y zidovudina. Se debe considerar sustituir la zidovudina en terapia anti-VIH-1 / VHC combinación establecida, especialmente en pacientes con una historia conocida de anemia inducida por zidovudina. descompensación hepática (algunos mortales) se ha producido en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que reciben terapia antirretroviral de combinación para el VIH-1 e interferón alfa, con o sin ribavirina. Los pacientes que recibieron interferón alfa con o sin ribavirina y zidovudina deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada al tratamiento, descompensación hepática en especial, neutropenia y anemia. La interrupción de la zidovudina debe ser considerada como médicamente apropiado. reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, ribavirina, o ambos deben también ser considerados si se observan empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh mayor de 6) (ver la información de prescripción completa para interferón y ribavirina). El uso con otros productos que contienen zidovudina Retrovir no se debe administrar con productos combinados que contienen zidovudina como uno de sus componentes (por ejemplo Combivir [sulfato de abacavir, lamivudina y zidovudina] tabletas). Síndrome de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, que incluye Retrovir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunológicos responder pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP], o tuberculosis), que puede requerir evaluación y el tratamiento. trastornos autoinmunes (como Graves sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento. La redistribución de grasa La redistribución / acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de pecho, y se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se discuten en mayor detalle en otras secciones del etiquetado: descompensación hepática en pacientes coinfectados con VIH-1 y la hepatitis C [véase Advertencias y precauciones (5.5)]. Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas asociadas con el uso de Retrovir son mayores en los pacientes con infección más avanzada en el momento del inicio de la terapia. La Tabla 3 resume las reacciones adversas notificadas con una incidencia mayor estadísticamente significativa para los individuos que reciben Retrovir oral en un ensayo de monoterapia. Tabla 3. Porcentaje (%) de los sujetos con reacciones adversas (mayor o igual al 5% de frecuencia) en asintomática por VIH-1 Infección (ACTG 019) d Sin estadísticamente significativa frente a placebo. Además de las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 3, las reacciones adversas observadas con una incidencia mayor que o igual al 5% en cualquier grupo de tratamiento en ensayos clínicos (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, y NUCB3002) fueron calambres abdominales, dolor abdominal, artralgia , escalofríos, dispepsia, fatiga, insomnio, dolor musculoesquelético, mialgia y neuropatía. Además, en estos ensayos hiperbilirrubinemia se informó en una incidencia de menos de o igual a 0,8%. anormalidades de laboratorio seleccionados observados durante un ensayo clínico de la monoterapia con Retrovir por vía oral se muestran en la Tabla 4. Tabla 4. Las frecuencias de los seleccionados (Grado 3/4) Anomalías de Laboratorio en sujetos asintomáticos con infección VIH-1 (ACTG 019) Retrovir 500 mg / día Anemia (Hgb8 g / dl) Granulocitopenia (750 células / mm 3) Trombocitopenia (platelets50,000 / mm 3) LSN = límite superior de la normalidad. Las reacciones adversas notificadas durante la administración IV de la inyección Retrovir son similares a las descritas con la administración oral; neutropenia y anemia fueron reportados con mayor frecuencia. la administración IV a largo plazo más allá de 2 a 4 semanas no ha sido estudiado en adultos y puede incrementar las reacciones adversas hematológicas. La reacción local, dolor e irritación leve durante la administración IV ocurren con poca frecuencia. Las reacciones clínicas adversas reportadas entre los receptores adultos de Retrovir también pueden ocurrir en pacientes pediátricos. Trial ACTG 300: seleccionado reacciones adversas clínicas y los hallazgos físicos con una frecuencia mayor que o igual a 5% durante el tratamiento con EPIVIR (lamivudina) suspensión oral 4 mg por kg dos veces al día más Retrovir 160 mg por m 2 3 veces al día en comparación con didanosina en La terapia sin tratamiento previo (menor o igual a 56 días de terapia antirretroviral) sujetos pediátricos se enumeran en la Tabla 5. Tabla 5. Seleccionado reacciones adversas clínicas y los hallazgos físicos (mayor o igual al 5% de frecuencia) en sujetos pediátricos de prueba ACTG 300 Epivir más Retrovir LSN = límite superior de la normalidad. RAN = Recuento absoluto de neutrófilos. Macrocitosis se informó en la mayoría de los sujetos pediátricos que reciben Retrovir 180 mg por m 2 cada 6 horas en los ensayos de etiqueta abierta. Además, las reacciones adversas notificadas con una incidencia de menos del 6% en estos ensayos fueron la insuficiencia cardíaca congestiva, disminución de los reflejos, ECG anormal, edema, hematuria, la dilatación del ventrículo izquierdo, nerviosismo / irritabilidad y pérdida de peso. El uso para la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH-1 En un estudio doble ciego controlado con placebo, aleatorizado y, en las mujeres VIH-1 infectadas y sus recién nacidos llevan a cabo para determinar la utilidad de Retrovir para la prevención de la materno-fetal transmisión del VIH-1, jarabe de Retrovir a 2 mg por se administró kg cada 6 horas durante 6 semanas a partir de los recién nacidos dentro de las 12 horas después del nacimiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron la anemia (hemoglobina inferior a 9,0 g por dl) y neutropenia (menos de 1.000 células por mm3). La anemia se produjo en el 22% de los recién nacidos que recibieron Retrovir y en el 12% de los recién nacidos que recibieron el placebo. La diferencia media en los valores de hemoglobina era inferior a 1,0 g por dl para los recién nacidos que reciben Retrovir en comparación con los recién nacidos que recibieron placebo. No hay recién nacidos con anemia requiere que todos los valores de hemoglobina transfusión y regresaron espontáneamente a la normalidad dentro de las 6 semanas después de la finalización de la terapia con Retrovir. Neutropenia en los recién nacidos se informó con frecuencia similar en el grupo que recibió Retrovir (21%) y en el grupo que recibió placebo (27%). Las consecuencias a largo plazo de la exposición en el útero y el bebé a Retrovir son desconocidos. La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso postcomercialización de Retrovir. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Cuerpo en general: El dolor de espalda, dolor en el pecho, síndrome gripal, dolor generalizado, la redistribución / acumulación de grasa corporal [véase Advertencias y precauciones (5.8)]. Cardiovascular: La cardiomiopatía, síncope. Ojo: El edema macular. Gastrointestinales: estreñimiento, disfagia, flatulencia, pigmentación de la mucosa oral, úlcera en la boca. General: reacciones de sensibilización, en la anafilaxia y angioedema, vasculitis. Hematológicas: anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia con hipoplasia medular, aplasia pura de células rojas. Hepatobiliar: hepatitis, hepatomegalia con esteatosis, la ictericia, la acidosis láctica, pancreatitis. Musculoesquelético: aumento de la CPK, aumento de la LDH, espasmo muscular, miopatía y miositis con cambios patológicos (similar a la producida por la enfermedad del VIH-1), rabdomiolisis, temblor. Nervioso: ansiedad, confusión, depresión, mareos, pérdida de la agudeza mental, manía, parestesia, convulsiones, somnolencia, vértigo. Sistema reproductor y de la mama: ginecomastia. Respiratorio: disnea, rinitis, sinusitis. La piel y del tejido subcutáneo: Los cambios en la pigmentación de la piel y las uñas, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, sudoración, urticaria. Sentidos especiales: La ambliopía, pérdida de la audición, fotofobia, alteraciones del gusto. Urinario y renal: La frecuencia urinaria, dificultad para orinar. Interacciones con la drogas agentes antirretrovirales El uso concomitante de zidovudina con estavudina debe evitarse ya que una relación antagonista se ha demostrado in vitro. Los análogos de nucleósidos que afectan a la replicación del ADN Algunos análogos de nucleósidos que afectan a la replicación del ADN, tales como ribavirina, antagonizar la actividad in vitro en antiviral de Retrovir contra el VIH-1; el uso concomitante de estos fármacos se debe evitar. doxorrubicina El uso concomitante de zidovudina con doxorrubicina se debe evitar ya que una relación antagonista se ha demostrado in vitro. Hematológicas / Médula Ósea supresores / citotóxicos La administración conjunta de ganciclovir, interferón alfa, ribavirina, y otra de supresión de médula ósea o agentes citotóxicos puede aumentar la toxicidad hematológica de zidovudina. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Embarazo categoría C. En los seres humanos, el tratamiento con Retrovir durante el embarazo reduce la tasa de transmisión del VIH-1 materno-fetal del 24,9% para los lactantes nacidos de madres tratadas con placebo y 7,8% para los lactantes nacidos de madres tratadas con Retrovir [ver Estudios clínicos (14.3)]. No hubo diferencias en los eventos adversos relacionados con el embarazo entre los grupos de tratamiento. Los estudios de reproducción en animales con ratas y conejos mostraron evidencia de embriotoxicidad y el aumento de malformaciones fetales. A, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo se llevó a cabo en el VIH-1-mujeres embarazadas infectadas para determinar la utilidad de Retrovir para la prevención del VIH-1 transmisión materno-fetal [véase Estudios clínicos (14.3)]. Las anomalías congénitas se producen con frecuencia similar entre los recién nacidos de madres que recibieron Retrovir y recién nacidos de madres que recibieron placebo. Las anomalías observadas incluyen problemas en la embriogénesis (antes de 14 semanas) o fueron reconocidos en la ecografía antes o inmediatamente después de la iniciación del fármaco del estudio. El aumento de resorción fetal en ratas y conejos preñados tratados con dosis de zidovudina que produjeron concentraciones de fármaco en plasma de 66 a 226 veces (ratas) y de 12 a 87 veces (conejos) la concentración media en estado estacionario pico de plasma humano después de una sola dosis de 100 mg de zidovudina. No había otras anomalías del desarrollo reportados. En otro estudio de toxicidad del desarrollo, las ratas embarazadas recibieron zidovudina hasta dosis casi letales que produjeron concentraciones plasmáticas máximas de 350 veces las concentraciones plasmáticas máximas (300 veces la exposición diaria [AUC] en el ser humano da 600 mg por día zidovudina). Esta dosis se asoció con toxicidad materna marcado y una mayor incidencia de malformaciones fetales. Sin embargo, no hubo signos de teratogenicidad con dosis de hasta una quinta parte de la dosis letal [ver Toxicología no clínica (13.2)]. Registro Antirretroviral del Embarazo Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a Retrovir, un Registro Antirretroviral del Embarazo ha sido establecida. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al 1-800-258-4263. Las madres lactantes La zidovudina se excreta en la leche humana. Después de la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina en 13 mujeres infectados por el VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche humana y suero. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por VIH-1 en los Estados Unidos no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH-1. Debido tanto a la posibilidad de transmisión del VIH-1 y el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben recibir instrucciones de no amamantar si están recibiendo Retrovir. uso pediátrico Retrovir se ha estudiado en el VIH-1 infectadas sujetos pediátricos de al menos 6 semanas que tenían síntomas relacionados con el VIH-1 o que estaban asintomáticos con valores anormales de laboratorio que indican significativa inmunosupresión relacionada con el VIH-1. Retrovir también se ha estudiado en neonatos con exposición perinatal al VIH-1 [véase Dosis y Administración (2.2), Reacciones Adversas (6.1), Farmacología Clínica (12.3), Estudios clínicos (14.2, 14.3)]. uso geriátrico Los estudios clínicos de Retrovir no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Insuficiencia renal zidovudina sin cambios y su metabolito glucurónido (formado en el hígado) se eliminan principalmente del cuerpo por excreción renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml por min), se recomienda reducir la dosis [ver Dosis y Administración (2.5), Farmacología Clínica (12.3)]. Insuficiencia hepática Retrovir se elimina principalmente por metabolismo y las concentraciones de zidovudina hepáticas parecen estar aumentado en pacientes con deterioro de la función hepática, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica. se recomienda una monitorización frecuente de las toxicidades hematológicas. No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis de Retrovir en pacientes con deterioro de la función hepática o cirrosis hepática [ver Dosis y Administración (2.6), Farmacología Clínica (12.3)]. La sobredosis sobredosis agudas de zidovudina han sido reportados en pacientes pediátricos y adultos. Estas exposiciones que participan hasta 50 gramos. No hay síntomas o signos específicos se han identificado tras una sobredosis aguda con zidovudina aparte de los enumerados como eventos adversos tales como fatiga, dolor de cabeza, vómitos, e informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Los pacientes se recuperaron sin secuelas permanentes. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto insignificante en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación de su metabolito principal, 3- D - glucopyranuronosylthymidine (GZDV), es mayor. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para determinar la toxicidad y darles el tratamiento estándar de apoyo según sea necesario. Descripción Retrovir Retrovir es el nombre comercial de zidovudina (antes llamada azidotimidina [AZT]), una pirimidina análogo de nucleósido activo contra el VIH-1. El nombre químico de la zidovudina es 3 que tiene la siguiente fórmula estructural: La zidovudina es de color blanco a beige, inodoro, sólido con un peso molecular de 267,24 y una solubilidad de 20,1 mg por ml en agua a 25C cristalino. La fórmula molecular es C 10 H 13 N 5 O 4. cápsulas Retrovir son para administración oral. Cada cápsula contiene 100 mg de zidovudina y los ingredientes inactivos de almidón de maíz, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y almidón glicolato de sodio. La cápsula 100 mg vacía de gelatina dura, impreso con tinta de color negro comestible, consta de óxido de hierro negro, dimetilpolisiloxano, gelatina, goma laca farmacéutica, lecitina de soja, y dióxido de titanio. jarabe de Retrovir es para administración oral. Cada ml de jarabe de Retrovir contiene 10 mg de zidovudina y la inactiva benzoato de sodio 0,2% ingredientes (como conservante), ácido cítrico, sabores, glicerina y sacarosa líquida. El hidróxido de sodio se puede añadir para ajustar el pH. inyección Retrovir es una solución estéril para infusión IV solamente. Cada ml contiene 10 mg de zidovudina en agua para inyección. El ácido clorhídrico y / o hidróxido de sodio puede haber sido añadido para ajustar el pH a aproximadamente 5,5. Retrovir inyección no contiene conservantes. Los tapones de los viales para inyección Retrovir contienen látex de caucho natural. Retrovir - Farmacología Clínica Mecanismo de acción Zidovudina es un agente antiviral [ver Microbiología (12.4)]. farmacocinética Absorción y biodisponibilidad Después de la dosificación IV, pico dosestate y las concentraciones mínimas de zidovudina en 2.5 mg por kg cada 4 horas fueron 1,1 y 0,1 mcg por ml, respectivamente. En los adultos, después de la administración oral, la zidovudina se absorbe rápida y extensamente distribuido, con concentraciones séricas máximas que ocurren dentro de 0,5 a 1,5 horas. El AUC fue equivalente cuando se administró zidovudina en comprimidos o jarabe de Retrovir en comparación con las cápsulas de Retrovir. Las propiedades farmacocinéticas de zidovudina en pacientes adultos en ayunas se resumen en la Tabla 7. Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos de zidovudina en sujetos adultos una mediana [intervalo] para 50 muestras pareadas dibuja 1 a 8 horas después de la última dosis en sujetos en tratamiento crónico con Retrovir. b gama aproximada. El volumen aparente de distribución de zidovudina, es 1,6 y la unión a proteínas plasmáticas es baja (menos de 38%). Metabolismo y eliminación La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático. El principal metabolito de zidovudina es GZDV. GZDV AUC es aproximadamente 3 veces mayor que la AUC de zidovudina. La recuperación urinaria de cuentas de zidovudina y GZDV para 14% y 74%, respectivamente, de la dosis después de la administración oral y 18% y 60%, respectivamente, después de la dosificación IV. Un segundo metabolito, 3-desoxitimidina (AMT), ha sido identificado en el plasma después de la administración IV de dosis única de la zidovudina. La AMT AUC fue una quinta parte de las AUC de zidovudina. Farmacocinética de zidovudina eran independientes de la dosis en los regímenes de dosificación orales que van de 2 mg por kg cada 8 horas a 10 mg por kg cada 4 horas. Efecto de los alimentos sobre la absorción Retrovir puede administrarse con o sin comida. El AUC zidovudina fue similar cuando una sola dosis de zidovudina se administra con alimentos. Insuficiencia renal: El aclaramiento de zidovudina se redujo resulta en aumento de zidovudina y GZDV vida media y AUC en sujetos con función renal alterada (n = 14) después de una dosis oral de 200 mg sola (Tabla 8). No se determinaron las concentraciones plasmáticas de AMT. No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con depuración de creatinina mayor o igual a 15 ml por min. Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal grave una a Los datos se expresan como media desviación estándar. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal: La farmacocinética y la tolerancia de la zidovudina se evaluaron en un ensayo de dosis múltiples en sujetos sometidos a hemodiálisis (n = 5) o diálisis peritoneal (n = 6) que recibe la escalada de dosis orales de hasta 200 mg 5 veces al día durante 8 semanas . Las dosis diarias de 500 mg o menos fueron bien toleradas a pesar de las concentraciones plasmáticas GZDV significativamente elevados. Aclaramiento oral aparente zidovudina fue de aproximadamente 50% de los que se informa en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecía tener un efecto insignificante en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación GZDV se mejoró. Se recomienda un ajuste de dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal [ver Dosis y Administración (2.5)]. Insuficiencia hepática: Los datos que describen el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de zidovudina son limitadas. Sin embargo, la zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático y parece que el aclaramiento de zidovudina disminuye y las concentraciones plasmáticas se incrementan en pacientes con insuficiencia hepática. No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis de Retrovir en pacientes con deterioro de la función hepática o cirrosis hepática [ver Dosis y Administración (2.6)]. Los pacientes pediátricos: La farmacocinética de zidovudina se han evaluado en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (Tabla 9). Los pacientes de 3 meses a 12 años: En general, la farmacocinética de zidovudina en pacientes pediátricos mayores de 3 meses son similares a las de los pacientes adultos. incrementos proporcionales en concentraciones de zidovudina en plasma se observaron después de la administración de la solución oral de 90 a 240 mg por m 2 cada 6 horas. La biodisponibilidad oral, la vida media terminal y el aclaramiento oral fueron comparables a los valores del adulto. Al igual que en los sujetos adultos, la principal vía de eliminación fue por el metabolismo de GZDV. Tras la administración IV, alrededor del 29% de la dosis se excreta en la orina sin cambios, y alrededor del 45% de la dosis se excreta como GZDV [ver Dosis y Administración (2.2)]. Los pacientes menores de 3 meses: la farmacocinética de zidovudina se han evaluado en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 3 meses de vida. eliminación de zidovudina se determinó inmediatamente después del nacimiento en 8 recién nacidos que fueron expuestos a zidovudina en el útero. La vida media fue de 13,0 5,8 horas. En neonatos de menos de o igual a 14 días de edad, la biodisponibilidad fue mayor espacio libre, corporal total fue más lento, y la vida media fue mayor que en los sujetos pediátricos mayores de 14 días. Para recomendaciones de dosis para los recién nacidos [ver Dosis y Administración (2.3)]. Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos de zidovudina en un Pediátrica Temas Los datos presentados a la desviación estándar como la media, excepto donde se indique. Embarazo: Zidovudina farmacocinética se ha estudiado en un ensayo de fase I de 8 mujeres durante el último trimestre del embarazo. farmacocinética de zidovudina fueron similares a las de los adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva de fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en plasma neonatal al nacer eran esencialmente iguales a las del plasma materno durante el parto [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Aunque los datos son limitados, la terapia de mantenimiento con metadona en 5 mujeres embarazadas no parece alterar la farmacocinética de zidovudina. Los pacientes geriátricos: la farmacocinética de zidovudina no se han estudiado en sujetos mayores de 65 años de edad. Género: Un ensayo farmacocinético en el hombre sano (n = 12) y mujeres (n = 12) de los sujetos no mostraron diferencias en el AUC de zidovudina cuando una sola dosis de zidovudina se administró como un comprimido de 300 mg de Retrovir. [Véase Interacciones farmacológicas (7)]. Tabla 10. Efecto de la co-administrados los medicamentos en el Zidovudina AUC como una Nota: RUTINA modificación de la dosis de zidovudina NO ESTÁ GARANTIZADO CON co-administración de los fármacos SIGUIENTES. IC = intervalo de confianza. a Esta tabla no incluye todo. b rango estimado del porcentaje de diferencia. Fenitoína: Fenitoína niveles plasmáticos se han notificado a ser baja en algunos pacientes que reciben Retrovir, mientras que en un caso, un nivel alto se documentó. Sin embargo, en un ensayo de interacción farmacocinética en el que los voluntarios 12 VIH-1-positivos recibieron una única fenitoína 300 mg de la dosis sola y durante las condiciones de zidovudina en estado de equilibrio (200 mg cada 4 horas), no se observó cambio en la cinética de la fenitoína. Aunque no está diseñado para evaluar de manera óptima el efecto de fenitoína sobre la cinética de la zidovudina, se observó una disminución del 30% en el aclaramiento de zidovudina oral con fenitoína. La ribavirina: Los datos in vitro indican ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo, no hay farmacocinéticos (por ejemplo, las concentraciones plasmáticas o intracelular trifosforilado concentraciones del metabolito activo) o farmacodinámica (por ejemplo, pérdida de supresión virológica / VHC-1 VIH) interacción se observó cuando la ribavirina y lamivudina (n = 18), estavudina (n = 10), o zidovudina (n = 6) se administraron conjuntamente como parte de un régimen de múltiples fármacos a / VHC sujetos coinfectados por VIH-1 [véase Advertencias y precauciones (5.5)]. Microbiología Mecanismo de acción La zidovudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, zidovudina se fosforila a su activo 5 y se ha informado para ser incorporado en el ADN de las células en cultivo. La actividad antiviral de la zidovudina contra el VIH-1 se evaluó en un número de líneas celulares (incluyendo monocitos y linfocitos de sangre periférica humana fresca). Las CE 50 y CE 90 valores de zidovudina fueron 0,01-0,49 y aditivo actividad con interferón alfa. La ribavirina se ha encontrado para inhibir la fosforilación de la zidovudina en cultivo celular. Genotípica análisis de los aislados seleccionados en cultivo celular y se recuperó de materias tratadas con zidovudina mostraron mutaciones en el gen del VIH-1 RT resultante en 6 sustituciones de aminoácidos (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y o F, y K219Q) que confieren zidovudina resistencia. En general, los niveles más altos de resistencia se asociaron con mayor número de sustituciones de aminoácidos. En algunos sujetos que albergan virus resistentes a zidovudina al inicio del estudio, la sensibilidad fenotípica a zidovudina fue restaurada por 12 semanas de tratamiento con lamivudina y zidovudina. La terapia de combinación con lamivudina más zidovudina retrasó la aparición de sustituciones que confieren resistencia a la zidovudina. En un ensayo de 167 sujetos infectados por el VIH-1, los aislados (n = 2) con resistencia a múltiples fármacos a la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina fueron recuperados de los sujetos tratados durante al menos 1 año con zidovudina más didanosina o zidovudina más zalcitabina. El patrón de sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia con tales terapias de combinación era diferente (A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151M) a partir del patrón con la monoterapia con zidovudina, siendo la sustitución Q151M más comúnmente asociado con resistencia a múltiples fármacos. La sustitución en el codón 151 en combinación con sustituciones en 62, 75, 77 y 116 da como resultado un virus con sensibilidad reducida a la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina y. mutaciones de análogos de timidina (TAM) se seleccionan por zidovudina y confieren resistencia cruzada a abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La zidovudina se administró por vía oral a los 3 niveles de dosificación para separar grupos de ratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). dosis diarias individuales iniciales fueron 30, 60, y 120 mg por kg por día en ratones y 80, 220, y 600 mg por kg por día en ratas. Las dosis en ratones se redujeron a 20, 30, y 40 mg por kg por día después de día 90 a causa de la anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en las ratas solamente la dosis alta se redujo a 450 mg por kg por día en el día 91 y después a 300 mg por kg por día en el día 279. En ratones, 7 tarde en la que aparece (después de 19 meses) neoplasias vaginales (5 no metastásicas carcinomas de células escamosas, 1 papiloma de células escamosas, y el 1 de pólipos escamosas) se produjeron en los animales que recibieron la dosis más alta. Una papiloma de células escamosas de apariencia tarde se produjo en la vagina de un animal de la dosis media. No se encontraron tumores vaginales con la dosis más baja. En las ratas, 2 fines de apariencia (después de 20 meses), no metastásicas carcinomas de células escamosas vaginales se produjo en los animales que recibieron la dosis más alta. No se produjeron tumores vaginales con la dosis baja o media en ratas. No se observaron otros tumores relacionados con las drogas en uno u otro sexo de cualquiera de las especies. A las dosis que produjeron tumores en ratones y ratas, la exposición al fármaco estimado (según lo medido por AUC) fue aproximadamente 3 veces (ratón) y 24 veces (ratas) la exposición estimada en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 100 mg cada 4 horas. No se sabe cómo pueden ser predictivo de los resultados de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los seres humanos. Se realizaron dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. Un estudio administró zidovudina a dosis de 20 mg por kg por día o 40 mg por kg por día a partir del día de gestación 10 a través de parto y la lactancia con la dosificación continua en la descendencia durante 24 meses tras el nacimiento. Las dosis de zidovudina administrados en este estudio produjeron exposiciones zidovudina aproximadamente 3 veces la exposición humana estimada a las dosis recomendadas. Después de 24 meses, un aumento en la incidencia de tumores vaginales se observó sin aumento en los tumores en el hígado o el pulmón o cualquier otro órgano en cualquier género. Estos resultados son consistentes con los resultados del estudio de carcinogenicidad oral estándar en ratones, como se describe anteriormente. Un segundo zidovudina estudio se administra a las dosis máximas toleradas de 12,5 mg por día o 25 mg por día (aproximadamente 1.000 mg por kg de peso corporal no embarazada o aproximadamente 450 mg por kg de peso corporal plazo) a ratones gestantes a partir del días 12 a 18 de gestación. Hubo un aumento en el número de tumores en el pulmón, el hígado y tractos reproductivos femeninos en la descendencia de los ratones que recibieron la dosis superior de la zidovudina. La zidovudina fue mutagénico en un ensayo de linfoma de ratón 5178Y / TK +/-, positivo en un ensayo de transformación celular in vitro, clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados, y positivo en las pruebas de micronúcleos de ratón y de rata después de dosis repetidas. Fue negativo en un estudio citogenético en ratas que recibieron una dosis única. Deterioro de la fertilidad Zidovudina, administrado a ratas macho y hembra a dosis de hasta 7 veces la dosis usual para adultos basada en la superficie corporal, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad juzgado por las tasas de concepción. Toxicología y / o farmacología animal de Los estudios de teratología oral en la rata y en el conejo a dosis de hasta 500 mg por kg por día no revelaron evidencia de teratogenicidad con zidovudina. tratamiento con zidovudina resultó en embrión toxicidad / fetal como se evidencia por un aumento en la incidencia de resorciones fetales en ratas que recibieron 150 o 450 mg por kg por día y conejos que recibieron 500 mg por kg por día. Las dosis utilizadas en los estudios de teratología resultaron en las concentraciones plasmáticas pico de zidovudina (después de la mitad de la dosis diaria) en ratas 66 a 226 veces, y en los conejos 12 a 87 veces, las concentraciones medias de plasma humano de pico en el estado estacionario (después de uno sexto de la dosis diaria) logrado con la dosis diaria recomendada (100 mg cada 4 horas). En un experimento in vitro con ovocitos de ratón fertilizados, la exposición zidovudina resultó en una reducción dependiente de la dosis en la formación de blastocisto. En un estudio de teratología adicional en ratas, una dosis de 3000 mg por kg por día (muy cerca de la dosis letal media oral en ratas de 3.683 mg por kg) causó toxicidad materna marcada y un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. Esta dosis dio lugar a concentraciones plasmáticas máximas zidovudina 350 veces máximas concentraciones plasmáticas humanas. (AUC estimado en ratas a este nivel de dosis fue de 300 veces el AUC diaria en humanos a 600 mg por día). No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad en este experimento, a dosis de 600 mg por kg por día o menos. Estudios clínicos La terapia con Retrovir se ha demostrado que prolonga la supervivencia y disminuye la incidencia de infecciones oportunistas en pacientes con la enfermedad avanzada del VIH-1 y para retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes infectados por VIH-1 asintomáticos. adultos Retrovir en combinación con otros agentes antirretrovirales ha demostrado ser superior a la monoterapia para uno o más de los siguientes criterios de valoración: la muerte retrasar, retrasar la aparición del SIDA, el aumento de los recuentos de células CD4 +, y la disminución de plasma HIV-1 RNA. La eficacia clínica de un tratamiento combinado que incluye Retrovir se demostró en el juicio ACTG 320. Este ensayo fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó Retrovir 600 mg por día más Epivir 300 mg por día con Retrovir más Epivir más indinavir 800 mg tres veces al día. La incidencia de eventos que definen el SIDA o la muerte fue menor en el grupo de triple drugcontaining (6,1% frente a 10,9%, respectivamente). En los ensayos controlados de sujetos no tratados previamente llevados a cabo entre 1986 y 1989, la monoterapia con Retrovir, en comparación con el placebo, redujo el riesgo de VIH-1 progresión de la enfermedad, tal como se evaluó por medio de criterios que incluían la aparición de enfermedades, SIDA VIH-1 relacionados con el - Definir eventos, o la muerte. Estos ensayos incluyeron sujetos con enfermedad avanzada (BW 002), y la enfermedad asintomática o con síntomas leves en pacientes con recuentos de células CD4 + entre 200 y 500 células por mm3 (ACTG 016 y ACTG 019). Un beneficio de supervivencia para la monoterapia con Retrovir no se demostró en los últimos 2 ensayos. Los ensayos posteriores demostraron que el beneficio clínico de la monoterapia con Retrovir era tiempo limitado. Los pacientes pediátricos ACTG 300 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que proporcionó para la comparación de Epivir más Retrovir a la monoterapia con didanosina. Un total de 471 sujetos pediátricos, terapia naïve infectados por el VIH-1 sintomáticos se inscribieron en estos 2 grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 2,7 años (rango: 6 semanas a 14 años), la célula CD4 + recuento basal media fue de 868 células por mm 3 y el plasma media basal de ARN del VIH-1 fue de 5,0 log 10 copias por ml. La duración promedio que los sujetos permanecieron en el ensayo fue de aproximadamente 10 meses. Los resultados se resumen en la Tabla 11. Tabla 11. Número de sujetos (%) Alcanzar un objetivo clínico primario (progresión de la enfermedad o la muerte) Prevención de la materno-fetal del VIH-1 Transmisión PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Almacenar al 15F). Información para asesorar al paciente La frecuencia y severidad de estos efectos tóxicos son mayores en los pacientes con enfermedad más avanzada y en aquellos que inician la terapia más tarde en el curso de su infección. Los pacientes deben ser advertidos de evitar hacer cosas que puedan propagar la infección por VIH-1 a los demás. La zidovudina se excreta en la leche materna humana. Las madres con VIH-1 no deben amamantar porque el VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna. Research Triangle Park, NC 27709 Research Triangle Park, NC 27709 Todos los derechos reservados.